【免疫治疗】肿瘤免疫治疗的新靶点——TIM-3

【免疫治疗】肿瘤免疫治疗的新靶点——TIM-3

背景

近年来，肿瘤免疫治疗，如程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体，已经在肿瘤治疗中显示出前景广阔的治疗效果。T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)是另一个重要的肿瘤免疫检测点，而用抗PD-1或抗PD-L1单克隆抗体治疗的患者将会面临耐药问题。Koyama等人报道，当患者出现抗PD-1适应性耐药时，TIM-3的表达会增加。

TIM-3的介绍

TIM-3又称HAVCR2，属于TIM基因家族。在人类，TIM家族包括TIM-1、TIM-3和TIM-4，位于染色体5q33.2上。在小鼠中，TIM家族包括TIM-1到TIM-8，位于染色体11B1.1上。

TIM-3作为一种负调控的免疫检查点，存在于不同类型的免疫细胞中，包括T细胞、调节性T细胞(Tregs)、树突状细胞(DC)、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和肥大细胞。TIM-3是一种Ⅰ型膜蛋白，由281个氨基酸组成。它由一个胞外区、一个单跨膜结构域和一个C-末端细胞质尾部组成。

TIM-3有四个配体，包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)、癌胚抗原细胞粘附分子-1(CEACAM-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和磷脂酰丝氨酸(PS)。Gal-9是第一个被识别的配体。它是一种碳水化合物结合蛋白，特异性地识别TIM-3免疫球蛋白可变区(IgV)中的N-连接糖链结构。TIM-3/Gal-9通过负性调节T细胞免疫来抑制肿瘤免疫。TIM-3IgV结构域与Gal-9的连接可终止Th1免疫应答。

TIM-3可诱导免疫耐受。TIM-3分子与哮喘、食物过敏及自身免疫性疾病如多发性硬化症和类风湿性关节炎等有关。TIM-3还能抑制T细胞的免疫应答，并与导致慢性病毒感染的免疫耗竭有关。

TIM-3与肿瘤免疫

TIM-3通过介导T细胞耗竭抑制抗肿瘤免疫。TIM-3阳性的CD8+T细胞存在Stat5和p38信号通路受损。阻断TIM-3途径可增强肿瘤细胞免疫功能，促进T细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)。在体内外模型中，TIM-3阳性CD8+T细胞的表达与PD-1的表达呈正相关(P<0.05)。TIM-3在天然免疫细胞上组成性表达，具有抑制天然抗肿瘤免疫的作用。TIM-3可抑制IL-2等细胞因子产物的增殖及其效应。PD-1和TIM-3阳性CD8+T细胞产生的IFN-γ低于TIM-3阴性的CD8+T细胞，抗TIM-3抗体也能增加外周NK细胞的IFN-γ。表达TIM-3的肥大细胞可通过含有ITAM的IgE受体(FcepsilonRI)被激活，其信号通路类似于T细胞中的信号通路。TIM-3作用于受体近端位点，增强Lyn激酶依赖的信号通路，调节FcepsilonRI连接的速发期脱颗粒及晚期细胞因子的产生。在非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、大肠癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌等组织中均可检测到TIM-3的表达。

在急性髓系白血病(AML)中，AML过程中的TIM-3表达上调可减少细胞因子的产生。PD-1和TIM-3的共同表达与急性髓系白血病的进展有关。在滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤中，将近35%的淋巴结的CD4+和CD8+T细胞表达TIM-3，并可能介导T细胞耗竭。TIM-3与胶质瘤的免疫逃逸相关，可能是其有效靶点。TIM-3还可以促进胃癌的进展，肿瘤细胞上表达的Gal-9和TIM-3可能是一个潜在的、独立的预后因素。Gal-9降低和TIM-3升高与胃癌预后不良有关。PD-1阳性和TIM-3阳性的CD8+T细胞可损害胃癌患者CD8+T细胞的功能。在结直肠癌中，TIM-3表达上调可抑制T细胞应答，并可能参与肿瘤的发生。TIM-3的表达可能是结直肠癌的独立预后因素。TIM-3与结直肠癌的进展密切相关，有可能成为结直肠癌治疗的潜在靶点。PD-1和TIM-3可削弱结直肠癌手术患者的细胞免疫功能。在非小细胞肺癌患者中，约30%的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和60%的CD4+FoxP3+肿瘤浸润淋巴细胞表达TIM-3。TIM-3+FoxP3+Tregs与肺癌的分期有关。NK细胞中TIM-3的表达与肺癌的进展有关。TIM-3还可影响前列腺癌的发生、发展。在肾细胞癌(RCC)中，表达于肿瘤细胞和髓系细胞上的TIM-3可抑制肿瘤免疫。而在卵巢癌中，TIM-3可负向调节各种T细胞亚群。CD4+T细胞上表达的TIM-3可作为预测抗肿瘤治疗效果的指标。在宫颈癌中，肿瘤细胞上TIM-3的表达可能是一个潜在的预后因素，并可能促进肿瘤的转移。

TIM-3在肿瘤靶向治疗中的作用

TIM-3表达于多种T细胞，有望成为肿瘤治疗的靶点。TIM-3也表达于髓系细胞，如树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞。TIM-3在天然免疫细胞介导的抗肿瘤免疫反应中起着重要的作用。

越来越多的临床前研究报道称，TIM-3可以提高癌症免疫治疗的疗效(表1)。

在临床前研究中，TIM-3抑制剂表现出与PD-1抑制剂相似的效果。据报道，PD-1抗体可导致肺癌体内模型中TIM-3表达增加，提示TIM-3可能是PD-1阻断抗体抵抗的标志之一。在肝癌组织中，PD-1、TIM-3和LAG-3在肿瘤相关抗原特异性T细胞上的表达上调。PD-1、TIM-3或LAG-3抑制剂可增强T细胞对肿瘤抗原的反应性，并具有协同作用。TIM-3+PD-1+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞可抑制IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-2等细胞因子的产生。联合使用TIM-3阻滞剂和PD-1阻滞剂可能比单独使用TIM-3或PD-1阻滞剂更有效。

目前，许多临床试验都将TIM-3作为治疗癌症的新方法(表2)。

缩写：TIM-3，T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3；TIM-3L，T细胞免疫球蛋白粘蛋白配体3；PD-1，程序性细胞死亡蛋白-1；PD-L1，程序性细胞死亡蛋白-配体1；IFN-γ，干扰素-γ；Gal-9，Galectin-9；NK，自然杀伤；HCC，肝细胞癌；LAG-3，淋巴细胞活化基因-3。

癌症免疫治疗已经显示出前景广阔的治疗效果。T细胞检查点抑制剂是治疗癌症最有前途的新方法之一。TIM-3可以抑制抗肿瘤免疫。但TIM-3在肿瘤免疫中的作用有待进一步研究。以TIM-3为靶点的新治疗方法将很快在癌症治疗和改善患者预后方面取得突破。

致谢

这项研究得到了国家自然科学基金(2017Y0131)、上海市浦江计划(17PJD036)和上海市卫生计生委(20174Y0131)的资助。国家重点研究开发项目(2016YFC0902300)。重大疾病临床技能提升计划，市级医院临床技能提升和临床创新三年行动计划，上海神康医院发展中心临床研究计划(16CR1001A)。中央高校基础研究经费。

披露

作者报告称，在这项工作中没有利益冲突。