为何疾病“男女有别” 雄激素与多种疾病治疗效果具有相关性

为何疾病“男女有别” 雄激素与多种疾病治疗效果具有相关性为什么男性更容易患胃癌、肺癌和其他非生殖系统癌症,而女性更容易患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病?这些问题在医学界尚未解决。

最近,《自然》发表了一篇论文,分析雄激素在个体差异中的作用。论文研究在理解个体差异性疾病的发生和发展机制以及发展有针对性的诊断和治疗策略方面具有重要的理论和实践意义。研究由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员高栋、研究员陈洛南、北京大学教授白凡和深圳湾实验室研究员于晨等研究小组共同开展。

隐藏在个体差异背后的秘密

个体差异不仅体现在人类的外貌和心理特征上,还会影响许多疾病的发生和发展。个体差异与各种遗传和环境因素有关,其中雄激素水平是一个不容忽视的关键因素。虽然雄激素通常被称为“男性专属激素”,但事实上,这种激素也会在女性体内产生。雄激素主要由性腺组织和肾上腺分泌,对男性和女性的生理功能有深远影响。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心第一作者、副研究员李飞介绍,雄激素具有调节细胞存活、增殖、免疫反应等多种功能,具有器官和细胞特异性。例如,在前列腺中,雄激素负责维持管腔细胞的存活;然而,在免疫器官胸腺中,它参与调节胸腺细胞的发育阶段。为何疾病“男女有别” 雄激素与多种疾病治疗效果具有相关性

许多研究证实,雄激素与各种疾病的治疗效果有关。李飞介绍,以黑色素瘤为例,2022年《自然》发表的一项研究表明,女性黑色素瘤患者对BRAF/MEK靶向疗法有更好的反应。随后的研究进一步表明,这种个体差异与雄激素的作用密切相关。因此,选择BRAF/MEK靶向疗法和雄激素抑制剂对黑色素瘤患者有更好的疗效。这一发现为临床治疗提供了一个新的思路,即通过调节激素水平或使用药物来控制激素通道的活性来改变疾病。

然而,雄激素究竟如何在分子和细胞水平上调节个体差异一直困扰着科学家。

有关机制的分析有利于精确的医疗保健

为了深入探讨雄激素在个体差异中的作用,研究小组对男性老鼠进行了雄激素去除处理,对雌性老鼠进行了雄激素补充处理,并从多个角度对老鼠的17个不同器官进行了详细研究。研究表明,雄激素可以在器官大小、细胞组成和基因表达方面调节个体差异。研究人员生动地将雄激素比作“器官大小的营养学家、细胞水平的建筑师和基因表达的音乐指挥家”。

通过分析一般雄性和雌性老鼠之间的差异,以及去除和补充雄激素对雄性和雌性老鼠的影响,研究人员发现,雄性老鼠中泪腺、唾液腺和肾脏的重量较大,并受到雄激素的积极控制;雌性老鼠中免疫器官的胸腺重量较大,并受到雄激素的负面控制。李飞说,这突出了雄激素在维持器官稳定性方面的关键作用。它就像一个聪明的营养师,能够准确地控制不同器官的大小。为何疾病“男女有别” 雄激素与多种疾病治疗效果具有相关性

为了从更详细的分子和细胞程度上揭示雄激素对个体差异的调节作用,研究人员对四种小鼠的17个器官进行了测序,包括普通雄性和雌性小鼠、去除雄激素的雄性小鼠和补充雄激素的雌性小鼠。具有调节炎症反应的功能Ⅱ以固有淋巴细胞为例,研究表明,Ⅱ固有淋巴细胞在雌性和老鼠的许多器官中占有很高的比例。去除雄激素后,这一比例增加,而补充雄激素后这一比例减少。这一发现为理解性别差异性炎症反应的发病机制提供了可能的理论基础。李飞解释说,雄激素在调节性别差异性细胞的比例方面起着关键作用。它就像一个精致的建筑师,通过调节细胞组成来影响器官结构,从而调节器官功能。

在分子方面,雄激素在协调不同个体差异基因的表达方面起着音乐指挥家的作用。研究人员发现,在多个器官中,HSD11b1基因的表达水平对糖皮质激素代谢具有重要的调节作用,高于雄性老鼠。当去除雄激素时,基因的表达水平降低;补充雄激素促进其表达。李飞表示,这些发现系统揭示了雄激素调节个体差异的分子机制,为雄激素信号通道治疗个体差异疾病提供了重要的理论依据。

这些发现不仅为疾病的个体差异机制提供了理论依据,也为临床治疗提供了新的思路。李飞认为,对于患病率或药物治疗反应存在个体差异的疾病,未来的基础和临床研究可以通过细胞和老鼠等实验模型进一步评估潜在的治疗策略,从干预激素水平或调节激素通道活性入手,为个体差异疾病的治疗带来新的突破。

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